Kai Paulus, Autore presso Volare si Può, Sognare si Deve!

MALATTIA DI PARKINSON E SONNO di Kai S. Paulus

La malattia di Parkinson è notoriamente caratterizzata da rallentamento motorio, rigidità, instabilità posturale e tremore a riposo. Poi si possono aggiungere tante altre problematiche, quali disartria, disfagia, stitichezza, anosmia, scialorrea, dolori, ansia, depressione, insonnia e disturbi del sonno.

Personalmente ritengo che le alterazioni del sonno siano da collocare al primo posto in questo “bollettino di guerra” sia per frequenza che per impatto sul quadro globale.

E poi, se i classici segni parkinsoniani non sono contagiosi, l’insonnia invece lo è!

Inoltre, se le attenzioni della terapia del Parkinson sono rivolte principalmente ai sintomi più conosciuti e più invalidanti, logica vuole che il miglioramento di insonnia e disturbi del sonno, che più di ogni altro sintomo complicano la situazione individuale e familiare, deve per forza rappresentare l’obiettivo prioritario della gestione della patologia.

Ma procediamo per ordine.

Cosimo Rodio, “Pulcinella”, olio su cartoncino.

Il problema del sonno più diffuso nel Parkinson è l’insonnia, che sappiamo colpisce già il 6% della popolazione generale (vedi “L’insonnia”, gennaio 2022), ma nel Parkinson l’insonnia è molto più frequente per i seguenti motivi:

Ansia e preoccupazioni per la diagnosi di malattia di Parkinson, ed anche, lasciatemelo dire, per tensioni domestiche che inevitabilmente si creano
possibile sindrome ansioso-depressiva reattiva oppure causata dal Parkinson
Difficoltà a girarsi nel letto e trovare la giusta posizione a causa della rigidità
Dolori, crampi muscolari, tremore
Alterazione del ritmo circadiano
Riduzione di melatonina ed altre sostanze ipnoinducenti endogeni
Farmaci

Come potete notare, la maggior parte di queste problematiche si possono migliorare ottimizzando la terapia farmacologica, ma attenzione, a volte gli stessi farmaci anti-Parkinson possono essere fonte di insonnia.

Accanto all’insonnia si possono riscontrare anche i disturbi del sonno, vere e proprie malattie, di cui i principali sono la sindrome delle gambe senza riposo ed il disturbo comportamentale del sonno REM; per motivi di sintesi non considero altri disturbi, quali le apnee notturne, il sonnambulismo, il bruxismo ed altre parasonnie, che altrettanto causano insonnia, ma che sono decisamente meno frequenti.

La sindrome delle gambe senza riposo è molto frequente nella popolazione generale, e quindi niente panico, la sua presenza, come quella dell’insonnia, non rappresenta un maggior rischio per Parkinson, diversamente il 10 % della popolazione mondiale sarebbe affetta dal nostro Nemigu. Si presenta con una inquietudine e fastidio nelle gambe, specialmente durante la notte e comunque a riposo, che passa solo con il movimento, e quindi: addio sonno. Per fortuna, se correttamente diagnosticata, la cura sintomatica di questa sindrome è molto efficace sia nella popolazione generale che nel Parkinson, e quindi permette un buon riposo notturno.

(segue “Malattia di Parkinson e Sonno 2”)

MALATTIA DI PARKINSON E SONNO (2) di Kai S. Paulus

(seguito di “Malattia di Parkinson e Sonno”)

Il discorso del disturbo comportamentale del sonno REM invece è diverso. Vi ricordate che il sonno REM è la prima fase del sonno (vedi “Il Sonno“, gennaio 2022), in cui avvengono i sogni e durante la quale si osserva una viva attività oculare ad occhi chiusi, addormentati e senza che qualsiasi altra parte del corpo si muova. Invece, nel disturbo comportamentale, si è sempre addormentati, ma il corpo si muove, come se si vivesse il sogno. Per es., si muovono le gambe se si sogna di correre o di scappare, si muovono le braccia quando si sogna di doversi difendere; addirittura, si parla (sonniloquio), e si urla quando ci si spaventa nel sogno. Apparentemente niente di tragico, perché si dorme comunque ed al mattino non si ricorda nulla, anche se eventuali lividi del partner testimoniano altro…

Il grande problema di questa malattia è che rientra nelle sinucleinopatie, cioè è dovuta, come il Parkinson, all’accumulo della proteina alfa-sinucleina alterata che si raccoglie nei corpi di Lewy; tali corpuscoli intracellulari sono di per sé segno di sofferenza dei neuroni e si addensano nelle strutture dei nuclei della base nel Parkinson, mentre nel disturbo del sonno REM si trovano nelle strutture profonde ed inferiori rispetto ai nuclei della base. Secondo la teoria di Braak, la diffusione del processo patologico del Parkinson avviene in senso caudo-craniale, cioè prima vengono colpite le strutture inferiori del cervello, tronco dell’encefalo, poi i nuclei della base (centro motorio), ed infine la diffusione procede fino ad interessare tutto il cervello. Quindi, il disturbo del sonno REM è dovuto allo stesso meccanismo di sofferenza neuronale come nel Parkinson, anzi, ne fa parte, e soprattutto, colpendo delle strutture inferiori a quelle interessate nel Parkinson, lo precede!

Pertanto, il disturbo comportamentale del sonno REM può comparire anni prima di un eventuale esordio del rapace infingardo, ne è un segno preclinico cosiddetto prodromico, con cui si può fare diagnosi precoce e tempestivamente instaurare una terapia, ma anche introdurre tutte le strategie a nostra conoscenza per cercare di rallentare e modificare il decorso della patologia. Vi posso assicurare che, gestire l’insonnia o la sindrome delle gambe senza riposo, in confronto, è un gioco da ragazzi. Il disturbo del sonno REM è una malattia alla pari del Parkinson e necessita pertanto di monitoraggio costante e frequenti adattamenti terapeutici.

Concludendo, abbiamo individuato tre disturbi, l’insonnia, la sindrome delle gambe senza riposo ed il disturbo comportamentale del sonno REM, che ci pongono davanti a delle grosse sfide per la gestione del riposo notturno e della malattia di Parkinson in generale.

Migliorando il riposo notturno migliorano contemporaneamente i sintomi motori, il tono dell’umore e la qualità di vita di ammalato/a e familiare, ma succederà anche un qualcosa di assolutamente unico, che con i farmaci attualmente disponibili non è possibile ottenere: si modifica il decorso della malattia!

Cosimo Rodio, “Maggiolino”, tecnica mista su tela

Incredibile, vero?

Ma, a pensarci bene, per tutto quello che abbiamo detto sui benefici del sonno (vedi “Il sonno“, gennaio 2022), dal riposo e risparmio energetico fino alla neuroplasticità con i processi di riparazione e consolidamento di ciò che è stato appreso durante il giorno (per es., la riabilitazione), la conservazione o il miglioramento del riposo notturno deve rappresentare il principale obiettivo della gestione globale della persona affetta da malattia di Parkinson.

Rimane la questione del cosa e come fare?

(segue “Malattia di Parkinson e Sonno 3”)

MALATTIA DI PARKINSON E SONNO (3) di Kai S. Paulus

(seguito di “Malattia di Parkinson e Sonno 2”)

Affrontare la terapia, o meglio la correzione, delle alterazioni del sonno nel Parkinson è indubbiamente molto complicato e mette a dura prova anche lo specialista più esperto.

Intanto dobbiamo tener presente diversi scenari:

Una persona ancora sufficientemente autonoma, attiva e motivata, oppure sedentaria e demotivata
Una persona con limitate autonomie, motivata oppure demotivata
Una persona allettata motivata oppure demotivata
Una persona non autonoma e/o con comorbidità mediche che complicano le terapie neurologiche.

Salta agli occhi la questione della motivazione, la medicina più efficace: la forza di volontà!

Vorrei escludere qui, sia la persona autonoma e motivata che non presenta problemi importanti, ma dove la conservazione del buon riposo è utile alla prevenzione ed all’allontanamento degli stadi di malattia più gravi, sia la persona non autonoma aggravata da altre problematiche (ortopediche, cardiologiche, psichiatriche) che necessita un continuo monitoraggio e adattamento della terapia farmacologica gestiti da un team multidisciplinare.

Invece, il “buco nero” di tutta la terapia del Parkinson riguarda la demotivazione, la scarsa forza di volontà, che comporta una vita sedentaria che porta inevitabilmente ad una accelerazione del Parkinson.

Come è possibile migliorare il sonno in una persona demotivata?

A questo proposito vorrei tornare al modello del ritmo circadiano di Alexander Borberly (vedi “Il Ritmo circadiano”, gennaio 2022),

Il Ritmo circadiano (linea verde ondulante) ed il processo S, la molla che deve caricarsi durante il giorno per accumulare sonnolenza. (modificato da A. Borberly, 1984)

nel quale si intuisce che una prerogativa del sonno deve essere l’attività diurna che ci conferisce la “spinta del sonno” accumulando stanchezza; senza tale spinta, senza la “molla” che ci “catapulta” nel sonno, Morfeo si allontana e ci attende una desolata insonnia.

Quindi, prima di aiutarsi con fitoterapia (camomilla, melissa, ecc.), e sicuramente prima di qualsiasi approccio farmacologico, bisogna motivare la persona per maggiori attività diurne, che vanno dalle quotidiane faccende domestiche (valido non solo per Sig.ra, ma anche per Sig. Parkinson!), alle varie commissioni (spesa, poste, ecc.), fino alla riabilitazione.

E qui è il punto: sicuramente è difficile che si possa migliorare la motivazione con lo sbucciare patate o fare la fila alle poste. Ci vuole il divertimento! Intanto devo affrontare la quotidianità con il giusto spirito: sbuccio le patate perché mi rendo utile, posso aiutare il partner e miglioro anche la mia manualità, ecc.

E poi ci sono gli hobby, i passatempi: leggere dei libri belli e stimolanti, incontrarsi con amiche e amici (con le giuste cautele anti-covid), giocare a carte, dama, scacchi, passeggiate e gite, ascoltare musica, suonare uno strumento, e le arti-terapie, quali coro, teatro, ballo, ginnastica di gruppo, videogiochi attivi, ecc., sui quali non mi soffermo visto che in molti le praticate e ne abbiamo parlato tante volte in questo sito.

(segue “Malattia di Parkinson 4”)

MALATTIA DI PARKINSON E SONNO (4) di Kai S. Paulus

(seguito di “Malattia di Parkinson e Sonno 3”)

Anche una persona non autonoma può eseguire tanti semplici esercizi da seduta oppure sdraiata, dovrebbe, per quanto possibile, partecipare alla vita familiare, e divertirsi.

Non fraintendetemi, se io ho un forte mal di testa, non voglio leggere né giocare né divertirmi. Chiaro. Oppure, soffro di insonnia perché mi sveglio spesso per andare in bagno [il che rappresenta un grosso problema, perché probabilmente devo essere accompagnato e quindi sveglio anche il partner, e la passeggiata notturna sveglia entrambi per bene e sarà difficile riprendere sonno, a proposito della contagiosità dell’insonnia]; il mio discorso ovviamente non può che essere generale e si limita a delle situazioni standard; nello specifico va sempre valutato il singolo caso, ottimizzata la terapia in corso, oppure individuata una concausa, da curare separatamente.

Insomma, ci vuole una giornata attiva per accumulare stanchezza e sonnolenza per garantire un sonno migliore. Le attività vanno scelte ovviamente in base alle proprie possibilità ed ai propri interessi; sarà difficile convincere una persona a fare videogiochi se non usa il computer. Ricordiamo però, che proprio grazie al covid durante il lockdown, molti hanno imparato ad usare il computer per partecipare al video-coro di Fabrizio Sanna, alla ginnastica a distanza di Elenia Mainiero e le tante videoconferenze organizzate dalla nostra Parkinson Sassari.

Ed ora dobbiamo agire!

Cosimo Rodio, “Il Tango”, olio su cartoncino

Cosa possiamo fare prima di avvalerci, eventualmente, di sostanze naturali e fitoterapia, quali camomilla, melissa, biancospino, passiflora, ecc., e soprattutto, prima di ripiegare su farmaci ansiolitici e sonniferi, che vanno correttamente inseriti nella terapia in atto, e scelti con criteri ben precisi per non interferire con altri farmaci, e per non causare effetti collaterali o paradossi che peggiorano una situazione già vacillante.

La prima cosa è comprendere bene l’importanza del buon sonno, del riposo notturno. Poi ci sono dei semplici comportamenti, delle facili regole, incluse nella cosiddetta igiene del sonno, che conviene seguire per chi non riesce a dormire bene.

Consiglio, a questo riguardo la lettura del nostro articolo “Sogni d’oro, Mr. Parkinson!”, che trovate nell’archivio di questo sito in dicembre 2017

Poi, in particolare per chi vive quotidianamente con il Parkinson e di notte non riesce a chiudere occhio, è importante ricordare ciò che abbiamo detto sopra, e sarà utile il nostro capitolo sulle attività che promuovono il sonno “Riabilitazione del Sonno?”, che si trova nell’archivio in dicembre 2020.

Infine, vi invito alla lettura della bella poesia “Il Sogno ritrovato” del nostro Geminiano Bevitori, archivio gennaio 2020.

Purtroppo, non sempre si trovano soluzioni, ma non dobbiamo mollare. Anche nei casi difficili dobbiamo lavorare in squadra, parkinsoniano/a, familiare, medico, terapista, tutti insieme. Ogni persona con Parkinson è unica e speciale, e soprattutto preziosa, ogni singolo problema affrontato di ogni singola persona accresce le conoscenze della squadra che imperterritamente avanza trovando piccoli miglioramenti di qualità di vita della persona parkinsoniana ed i suoi familiari.

Fine. (per ora)

L’INSONNIA di Kai S. Paulus

Perché parlare di insonnia?

Perché l’insonnia rovina tutto ciò che di positivo fa il sonno (vedi “Il Sonno”, gennaio 2022).

Tutti noi conosciamo l’insonnia e passiamo ogni tanto qualche notte in bianco senza risentirne più di tanto, ma di insonnia cronica soffre il 6% (!) della popolazione, con lieve prevalenza femminile.

Il grande problema dell’insonnia è la sua ripercussione sulla nostra salute, rappresenta un grande fattore di rischio per malattie cardiovascolari e sindromi dismetaboliche come il diabete mellito, e può portare a sindromi ansiose, a depressione, ad alcolismo, a demenza ed anche al suicidio.

L’insonnia è una delle principali complicazioni delle malattie neurodegenerative, come il Parkinson, che, da un lato, causano l’insonnia, e, dall’altro, vengono peggiorate da essa.

Infine, l’insonnia è associata ad una aumentata richiesta di assistenza sanitaria, aumentato consumo di farmaci, assenza dal lavoro e ridotta efficienza lavorativa, con costi sociosanitari enormi.

Fondamentalmente l’insonnia viene definita come difficoltà nella fase di addormentamento e nel mantenere il sonno con frequenti risvegli e frammentazione del sonno, ed inevitabile perdita dei suoi benefici.

Nell’insonnia primaria non ci sono cause palesi, ma l’alterazione del ritmo circadiano (vedi “Il Ritmo circadiano”, dicembre 2021) predispone per il perseverare dell’insonnia.

Ci sono molte condizioni che possono causare l’insonnia secondaria, tra cui paure e preoccupazioni, vita sregolata, abuso di sostanze stupefacenti, alcol, farmaci, ma soprattutto molte malattie, quali ansia, depressione, ipertiroidismo, ipertensione arteriosa, cefalea, dolore cronico, ipertrofia prostatica, e tante altre; tra le malattie neurologiche croniche l’esempio classico è la malattia di Parkinson, quel rapace infingardo, su nemigu, che rende le notti spesso insopportabili. L’individuazione dei tanti motivi di insonnia nel Parkinson aiuta a trovare rimedi, farmacologici e non; la riduzione dell’insonnia è fondamentale per la gestione globale del Parkinson, come vedremo nel prossimo capitolo.

Sonno non vuol dire dormire per forza 8-10 ore, ma riposare bene durante la notte quelle ore che servono; il numero di ore può essere molto variabile e dipende dalle abitudini e necessità individuali. Non si può pretendere da una persona che ha sempre dormito poco, e con l’età ancora meno, di dormire per forza otto ore; oppure voler costringere una persona che non ha accumulato sonno durante le attività quotidiane, e quindi non è stanca (vedi “Il Ritmo circadiano”), di dormire “come Dio comanda”. Anzi, qui possono nascere paradossalmente fraintendimenti e atteggiamenti errati che portano al peggioramento della situazione.

Parlando, nel prossimo capitolo, del sonno nel Parkinson inevitabilmente toccheremo, oltre l’insonnia, i disturbi del sonno, vere e proprie malattie, che per motivi di spazio non potrò approfondire, e sonnambulismo, narcolessia, apnee notturne meriterebbero un capitolo ciascuno. Unicamente ci soffermeremo sul disturbo comportamentale del sonno REM, disturbo tipico del Parkinson e che lo può precedere anche di molti anni lasciando sperare in approcci preventivi.

Da due anni esiste una nuova categoria ed è quella dell’insonnia e dei disturbi del sonno dovuti al covid-19 che viene studiata in tutto il mondo e riguarda sia gli effetti causati dalla pandemia su ammalati ed operatori sanitari (fatica, isolamento, solitudine, ansia, preoccupazioni, depressione), ma anche i danni che il virus stesso causa a livello dei centri di regolazione del sonno nel nostro cervello.

E poi c’è un altro importante capitolo: l’insonnia dei nostri “portatori sani”, i familiari, che assistono eroicamente il loro parente ammalato senza soluzione di continuità, e dei quali abbiamo scritto già diverse volte (“Il Portatore Sano”, marzo 2020; “Tonino e gli altri Caregiver”, maggio 2021, e le tantissime testimonianze delle nostre amiche ed amici che fanno da filo conduttore a questo sito ) ed ancora ci torneremo molte altre volte, perché senza Tonino ed i suoi amiche/amici non reggerà l’intera assistenza sanitaria.

Ma intanto torniamo al nostro rapace infingardo …

IL SONNO di Kai S. Paulus

Le azioni essenziali della nostra esistenza sono la respirazione, la nutrizione ed il sonno.

Il sonno, in particolare, è fondamentale per lo sviluppo cerebrale e per la sopravvivenza; bisogna tener presente che dalla qualità e durata del sonno dipende la salute psichica e fisica.

Il sonno ha le seguenti principali funzioni:

riposo e risparmio energetico: dopo le attività diurne e necessario riposare e risparmiare energie durante la notte (il metabolismo energetico basale diminuisce del 10 %) per essere pronti per una nuova giornata
riparazione: lo stato di sonno permette all’organismo la riparazione delle componenti cellulari danneggiate durante il giorno, e così favorisce la sintesi proteica ed anche il rilascio di ormoni
neuroplasticità: la straordinaria capacità del cervello di crescere, di adattarsi, e di riorganizzarsi, tramite processi di sviluppo di nuove sinapsi (punti di contatto e di trasmissione tra neuroni) e dell’albero dendritico (i dendriti sono i ricevitori dell’informazione neuronale, e più ricco sono le loro ramificazioni, più efficiente è il circuito).

Elettroencefalogramma normale, con la tipica attività di ritmo alfa a frequenza di 8-12 Hz (asterischi rossi) nel contesto di attività beta a 12-18 Hz, caratteristici dello stato da sveglio.

Fagioli e Salzarulo (1985) definiscono il sonno come

“uno stato dell’organismo caratterizzato da ridotta reattività agli stimoli ambientali che comporta una sospensione dell’attività relazionale (rapporti con l’ambiente), ed è caratterizzato anche da modificazioni dello stato di coscienza; il sonno si instaura autonomamente e periodicamente, si autolimita nel tempo ed è reversibile.”

Quest’ ultima affermazione è importante perché distingue il sonno dal coma che non si autolimita e può essere non reversibile.

Esempio della periodicità dei diversi cicli del sonno con due brevi risvegli.

Il sonno è strutturato in cicli che si ripetono durante la notte da quattro a sei volte, ed ogni ciclo è caratterizzato da diversi stadi, che, dopo la fase di addormentamento, sono:

Sonno REM (rapid eye movements) durante il quale avvengono i sogni. Questo stadio è caratterizzato da movimenti rapidi degli occhi (chiusi) ma con tutto il resto del corpo immobile; questa “atonia” del corpo è una prerogativa del sonno e vedremo prossimamente cosa succede invece quando il corpo nella fase REM non rimane fermo ma si muove. La durata dello stadio di sonno REM aumenta durante la notte, da pochi minuti nel primo ciclo fino a 60 minuti nell’ultimo

Elettroencefalogramma durnate il sonno REM. Nei cerchi rossi gi tipici artefatti dai rapidi movimenti oculari.

Stadio N1, questa prima fase di sonno ‘vero’ dura in ogni ciclo pochi minuti e costituisce circa il 5% del sonno notturno. Nello stadio N1 diminuisce l’attività cerebrale alfa, ancora prevalente nella fase REM, e viene sostituita da ritmi elettroencefalografici più lenti.
Nello stadio N2 rallenta l’attività cardiaca e diminuisce la temperatura corporea; esso dura circa 25 minuti nel primo ciclo ed aumenta gradualmente nei cicli successivi per rappresentare alla fine circa il 50% di tutto il sonno. Lo stadio N2 è caratterizzato dalla comparsa nell’elettroencefalogramma dei fusi e dei complessi K, tipici del sonno.

Sonno profondo (stadio N2), caraterrizzato all’elettrocefalogramma dalla presenza dei fusi (asterischi rossi) e dei complessi K (frecce blu)

Lo stadio N3 e N4 rappresenta il sonno più profondo, caratterizzato elettroencefalicamente da onde molto lente, il ritmo delta. Da questo stadio è difficile svegliarsi, ed alcune persone non si svegliano neanche con rumori oltre i 100 dB (per esempio, un TIR che ci passa davanti ad un metro sviluppa un rumore di 80 dB); e se ci si dovesse comunque svegliare, si rimane storditi e confusi. Durante questo stadio avvengono i fenomeni di riparazione, crescita, neuroplasticità e rafforzamento del sistema immunitario.

Questi stadi si modificano fisiologicamente con l’età, ma anche a causa di malattie e farmaci. Ma di questo parleremo un’altra volta.

Fonti bibliografiche:

Fagioli I, Salzarulo P. Behavioral states and development of circadian periodicity of heart rate. Sleep 1985; 3: 287-289.

Li J, Vitiello MV, Gooneratne N. Sleep in normal Age. Sleep Med Clin 2018; 13(1): 1-11

IL RITMO CIRCADIANO di Kai S. Paulus

Tornando nel mondo reale, e promettendo che dell’orologio interno ce ne occuperemo ancora, rimangono gli aspetti pratici dell’avvicendamento di sonno e veglia.

A questo proposito ci è molto utile il modello elaborato da Alexander Borbely nel 1982 e aggiornato nel 2016, in cui lo scienziato olandese spiega in modo semplice e comprensivo l’alternarsi ritmico tra giorno e notte.

Partiamo da ciò che conosciamo tutti perché imposto dalla rotazione della terra: giorno e notte:

Come mostra la figura, il fluido cambio tra giorno e notte, tra luce e buio, e quindi tra veglia e sonno, è intuitivo. Alexander Borbely chiama questa periodicità processo C (da Circadiano), e che è il nostro ritmo circadiano.

Quindi, tutto risolto: conosciamo il ritmo circadiano, conosciamo anche l’orologio interno (vedi “L’Orologio Interno – Una fiaba natalizia”) che adatta il nostro organismo a questa ritmicità, di giorno siamo svegli e di notte dormiamo, e pertanto, “caro Paulus, non dovevi neanche scomodarti per tale banalità.”

Invece, il caro Borbely aggiunge un altro elemento: il processo S (da Sleep drive, spinta del sonno). L’orologio interno ci rende possibili le attività diurne ed il riposo notturno, mentre il processo S mette in pratica l’orologio e lo ‘ricarica’.

Comunemente, durante il giorno siamo svegli ed attivi, con il corpo e con il cervello: ci muoviamo e pensiamo. Il movimento ed il pensiero sono azioni, processi attivi che consumano energia. Man mano che la giornata avanza, consumiamo sempre più energie e, conseguentemente, accumuliamo stanchezza. E con la crescente stanchezza aumenta la necessità di riposare, di dormire; il processo S agisce come una molla che si carica sempre di più, finché ad un certo punto, idealmente verso le ore 23, quando la stanchezza prende il sopravento, la molla si libera, e ci addormentiamo.

Notoriamente, durante il sonno ci si riposa e si ricaricano le energie necessarie per il seguente giorno (vedi anche “Pillola n.4 ‘Ho scritto alla notte…’ ”, archivio ottobre 2015) ed il ciclo riprende da capo.

Possiamo dire che il ritmo circadiano è dato dalla natura, procede per conto suo ed esisteva già prima della comparsa degli esseri umani, però il nostro orologio interno ed il processo S (l’accumulare stanchezza) ci inseriscono in questo ritmo per trarne il massimo vantaggio.

Verosimilmente, molti di noi domani notte non rispetteranno questo ritmo di alternanza per salutare l’anno nuovo, e dopodomani mattina se ne accorgeranno, ma poi ritroveranno il proprio ritmo. Ma molte, moltissime persone non riescono a seguire il ritmo circadiano per tante problematiche e ne risentono notevolmente, e che rappresenta anche uno dei principali disturbi del Parkinson. Ma di questo parleremo un’altra volta.

A tutti i migliori auguri di un Buon Anno 2022!

Fonti bibliografiche:

Borbely AA. A two-process model of sleep regulation. Hum Neurobiol 1982; 1: 195-204

Borbely AA, Daan S, Wirz-Justice A, Deboer T. The two-process model of sleep regulation. A reappraisal. J Sleep Res 2016; 25: 131-143

DIE INNERE UHR – EIN WEIHNACHTSMÄRCHEN von Kai S. Paulus

(su richiesta per i nostri amici tedeschi)

Es war einmal, vor langer, langer Zeit, da lebten in einem mysteriösen und fast unbekannten Dorf, welches Soprachiasmaticus hieß und von einer völlig fremden Wissenschaft regiert wurde, die Chronobiologie, ein altes Genen-Paar mit unaussprechlichen Namen, die wir einfacherweise Clock und Bmal nennen. So wie auch wir es gewohnt sind, waren diese Gene vorallem am Tage aktiv, aber da sie alt waren, konnten sie nicht ihren familiären Nucleus verlassen und waren auch nicht in der Lage, schwere Arbeiten zu verrichten. Deshalb beauftragten sie zwei junge und dynamische Elfen, Per und Cry, früh am Morgen ihren Nucleus zu verlassen und draußen Bausteine herzustellen, viele Bausteine, aber nicht aus Ton und Zement, sondern aus edlen Proteinen.

Jene Steine sind ganz besonders und dienen verschiedener Zwecke: sie wandern vom Hauptdorf Soprachiasmaticus über verschiedene Wege zu anderen, bewohnten und verwunschenen Zentren, deren Namen an weitentfernte Galassien erinnern: Locus Coeruleus, Peopticus Ventrolateralis und Hypothalamus Dorsomedialis. Dank dieser von Per und Cry hergestellten Bausteine, erleuchten die Strassenlampen in all diesen Dörfern, die sich plötzlich mit unerahntem Leben füllen, und es beginnen unglaubliche und wunderbare Tagesaktivitäten; ein wahrhaftiges Paradies.

Il bosco incantato, tecnica mista, Daniele Consani

Wie das aber mal so bei anständigen Maerchen ist, wartet schon das Böse an der nächsten Ecke. Und so passierte es auch in unserem Märchen, dass die Dunkelheit hereinbrach, ausgerechnet wegen derselben Steine, die gerade die Straßen von Locus, Preopticus und Hypothalamus erleuchtet hatten. Ihr mueßt wissen, daß einige der Bausteine nicht in die Periferie gelangt waren, sondern still und heimlich, so wie richtige Verräter, zurück in den Familien-Nucleus gekehrt, und ihre eigenen Ahnen, Clock und Bmal, aus dem Verkehr gezogen und gefesselt hatten.

Doch, zum Glück, um bei den typischen Märchen-Klischees zu bleiben, die Bösen verlieren am Ende immer und das Gute triumphiert. Und in unserem Falle, Clock und Bmal, blockiert und nicht aktiv, konnten die jungen Elfen Per und Cry nicht motivieren, die ihrerseits keine Bausteine herstellen konnten, weder die guten, geschweige denn, die bösen. Und so erloschen alle Lichter und die Nacht kam über das Land. Doch in Abwesenheit der bösen Steine waren unsere Clock und Bmal wieder frei und bei Sonnenaufgang konnten sie wieder die Arbeiten leiten und der Zyklus began wieder von vorne.

P.S.:

Seit Jahrzehnten versucht man, die Mechanismen, die dem Wach-Schlaf-Rhythmus zugrunde liegen, zu verstehen; dieser Rhythmus ist an das Wechselspiel von Licht und Dunkelheit gebunden und beeinflußt viele organische Parameter, wie die Körpertemperatur, die Laune, die kognitiven und physischen Fähigkeiten. Und so waren die amerikanischen Wissenschaftler Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash und Michael W, Young schon lange Zeit jedem einzelnen Teil dieses Systems auf der Spur; dieses System befindet sich im Hirnzentrum und schließt den Nucleus Soprachiasmaticus (in direktem Kontakt zum Auge und kann somit die anderen Strukturen ueber Hell und Dunkel informieren), den Nucleus Preopticus, den Locus Coeruleus und den Hypothalamus ein; die letzteren liegen in der Nähe der aufsteigenden Bahnen der Formatio Reticularis, worüber die Hirnrinde ueber exzitatorische Reize für den Wachzustand und über inhibitorische Reize für den Schlafzustand informiert wird.

Schon seit langem kannte man die Gene Circadian Locomotor Output Cycle Kaput (CLOCK) und Brain and Muscle ARNT-like 1 (BMAL1), und auch vieler ihrer Endeffektoren, doch fehlte das Element welches alle Teile miteinander verbindet und das gesamte System schlüßig erklärt. Mit den Genen Period 1-3 (PER) und Cryptochrome 1-2 (CRY) konnten Hall, Rosbash und Young nun endlich alle genetischen Mechanismen des zirkadianen Rhythmus, die Innere Uhr, unseres Organismus erklaeren, und wofür sie 2017 den Nobel-Preis der Medizin erhielten.

L’OROLOGIO INTERNO – UNA FIABA NATALIZIA di Kai S. Paulus

C’era una volta, tanto tempo fa, in un paese misterioso e quasi sconosciuto, chiamato Sovrachiasmatico, e governato da una sconosciuta scienza nominata Cronobiologia, una anziana coppia di geni con nomi impronunciabili che per semplicità chiameremo Clock e Bmal. Questa coppia era molto affiattata ed i due erano molto attivi durante il giorno, mentre si riposavano di notte. Siccome erano anziani, non potevano lasciare casa loro, il nucleo, e, soprattutto, non erano in grado di svolgere le attività pesanti. Per tale motivo, incaricarono due elfi giovani e dinamici, Per e Cry, che per loro lasciavano ogni mattino il nucleo per andare a lavorare all’esterno, a costruire mattoni, tanti mattoni, ma non di argilla e calcestruzzo, ma di nobili proteine.

Questi blocchetti sono molto particolari e posseggono diverse funzioni: si diffondono dal capoluogo Sovrachiasmatico attraverso differenti vie verso altri nuclei abitativi incantati con nomi che sanno di galassie lontanissime, quali Locus Coeruleus, Preottico Ventrolaterale e Ipotalamo Dorsomediale. Grazie ai mattoncini fabbricati dai nostri Per e Cry, si accendono le lanterne in tutti questi paesi che quindi si riempiono, come per magia, ogni mattina di una insospettata vitalità, ed iniziano incredibili e meravigliose attività diurne. Un vero paradiso.

Particolare di una illustrazione di “Il rifugio degli Elfi” 2014

Ma in tutte le fiabe che si rispettino la cattiveria attende subito dietro l’angolo. E così anche nel nostro racconto natalizio arrivò il buio. E sapete perché? Il buio calò su Soprachiasmatico e tutte le altre località proprio a causa dei blocchetti creati da Per e Cry, che avevano appena illuminato le strade di Locus, Preottico ed Ipotalamo. Dovete sapere che alcuni di questi mattoncini erano stregati e non si diressero verso la periferia ma, inosservati ed in silenzio, da veri traditori, tornarono indietro al nucleo familiare e sorpresero i loro stessi avi, Clock e Bmal immobilizzandoli e rendendoli inattivi.

Ma per fortuna, sempre rimanendo nei classici canoni fiabeschi, i cattivi con le loro azioni sbagliano ed alla fine trionfa sempre il Bene. Nel caso nostro, Clock e Bmal, bloccati e resi inattivi, non furono in grado di motivare i giovani elfi Per e Cry, che a loro volta non riuscirono a produrre i mattoncini, né quelli buoni, e, ironia della sorte, né quelli cattivi. E così si spensero tutte le luci e calò la notte, ma in assenza dei mattoncini stregati, il giorno seguente i nostri Clock e Bmal furono di nuovo liberi, e con il sorgere del sole poterono nuovamente dirigere i lavori, spronare Per e Cry, ed il ciclo iniziò daccapo.

Buon Natale.

N.B.:

Da decenni si cerca di comprendere i meccanismi che sottostanno al delicato ritmo sonno veglia, legato all’alternarsi di luce e buio e che modula diversi parametri del nostro organismo, come la temperatura corporea, l’umore, le funzioni cognitive, e le capacità fisiche. Da molto tempo gli scienziati statunitensi, Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash e Michael W. Young erano sulle tracce di ogni singola componente di tale sistema che è localizzato nel centro del cervello includente il nucleo sovrachiasmatico (in diretto contatto con l’occhio e segnalando alle altre strutture luce o buio), ed i nuclei preottico, locus coeruleus e ipotalamo, che invece si trovano in stretto contatto con le vie ascendenti della formazione reticolare con cui la corteccia riceve stimolazioni eccitatorie di veglia e inibitorie di sonno. Già da tempo si conoscevano i geni circadian locomotor output cycle kaput (CLOCK) e brain and muscle ARNT-like 1 (BMAL1) ubicati dentro il nucleo cellulare dei neuroni del nucleo soprachiasmatico ed anche tanti effettori finali, ma sfuggiva l’anello mancante, che i tre ricercatori hanno finalmente scoperto, e che sono i geni period 1-3 (PER) e cryptochrome 1-2, (CRY), i nostri elfi che costruiscono i mattoncini che poi attivano tutte le altre strutture, per poi, durante la notte, rientrare nel nucleo cellulare ed inattivare Clock e Bmal. Per questa sensazionale scoperta, nel 2017 Hall, Rosbash e Young hanno ricevuto il Premio Nobel per la medicina per i loro approfondimenti della cronobiologia, la scienza appunto che studia i cambiamenti tra sonno e veglia, e potendo chiarire definitivamente i meccanismi genetici che stanno alla base del ritmo circadiano del nostro organismo, il nostro Orologio interno.

MALATTIA DI PARKINSON – GRANDI NOVITA’ di Kai S. Paulus

Il numero di questo mese della rivista tedesca “Der Nervenarzt” (trad. ‘Il neurologo’) si occupa delle grandi novità terapeutiche che aspettano le malattie neurodegenerative a partire dall’anno nuovo. Nel loro editoriale i due neuroscienziati Johannes Levin e Wolfgang Oertel presentano l’epocale cambiamento dell’attenzione scientifica, e cioè il passaggio dalla presente terapia sintomatica alla nuova terapia mirata alla modificazione del decorso della malattia.

Attualmente si riesce unicamente a trattare i sintomi, a ridurre il tremore, la rigidità ed a migliorare l’equilibrio, ma purtroppo nessuna delle medicine utilizzate modifica minimamente il decorso progressivo della patologia neurodegenerativa.

Sin dall’introduzione della levodopa negli anni ’60 (vedi l’articolo “C’era una volta … la Levodopa”, archivio ottobre 2021) sostanzialmente non è successo granché: certo, si sono aggiunti i dopaminoagonisti (Neupro, Mirapexin, Requip) e gli inibitori enzimatici (Jumex, Azilect, Aidex, Roldap, Rasabon, Tasmar, Xadago, Ongentys) che hanno permesso di ridurre le quantità di Levodopa (Sirio, Madopar, Sinemet) assunta, ma la malattia continua a seguire il suo corso e periodicamente si rendono necessari adattamenti farmacologici per affrontare l’accentuazione di tremore, rallentamento motorio, e freezing, con spesso non soddisfacenti risultati. Quando cerco di spiegare il Parkinson, prendo come esempio un secchio bucato, che perde il suo contenuto; per questo motivo inizia la nota disabilità. Aggiungendo la levodopa posso riempire il secchio, e quindi momentaneamente migliorare la situazione, con gli inibitori enzimatici posso raccogliere una parte di ciò che perde, ma il secchio continua a perdere ed a rompersi sempre di più; così stanno le cose attualmente. Ma adesso è giunta l’ora di riparare questo secchio.

E le cose effettivamente stanno cambiando. In “Der Nervenarzt” (12/2021) vengono riassunte le nuove opzioni farmacologiche delle maggiori malattie neurodegenerative, quali la malattia di Alzheimer, la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), ed il nostro nemigu, il rapace infingardo, la malattia di Parkinson.

Articolo “Terapie neuroprotettive nelle sindomi parkinsoniane idiopatiche, genetiche ed atipiche con patologia della alfa-sinucleina” (Der Nervenarzt 12/2021)

In particolare, nell’articolo del gruppo di ricercatori intorno a Johannes Levin e Wolfgang Oertel vengono illustrati i nuovi approcci terapeutici per il Parkinson, che qui di seguito vorrei riassumervi. Complessivamente vengono elencati 36 farmaci (!) attualmente in studio con potenziali capacità ‘patologia modificanti’, di cui molte ricerche si trovano in fase II e III, ovvero sperimentate non più in laboratorio ma in esseri umani.

Questi farmaci agiscono su diversi meccanismi cellulari con l’obiettivo di modificare, rallentare e ridurre il Parkinson.

Riduzione di alfa-sinucleina

Alla base del Parkinson sta l’accumulo degli scarti di una proteina essenziale per i processi di immagazzinamento, di trasporto e di liberazione della dopamina, l’alfa-sinucleina (ASYN); tale accumulo è dovuto ad un difetto dei sistemi di smaltimento, in particolare quelli lisosomiali e del sistema proteasoma-ubiquitina (UPS), insomma, la nettezza urbana cellulare. L’accumulo della alfa-sinucleina alterata è dannoso per la cellula nervosa, il neurone, che si difende raccogliendo tali scarti in dei veri e propri sacchi di mondezza, i cosiddetti corpi di Lewy. Quindi, siamo salvi?

Per niente, siccome gli scarti aumentano sempre di più, il neurone produce sempre più sacchi di rifiuti che riempiono la cellula rendendo impossibile il suo corretto funzionamento. E la funzione principale dei neuroni nigrostriali, quelli principalmente colpiti nel Parkinson, è quella di liberare dopamina per la corretta trasmissione dell’informazione neuronale all’interno del sistema motorio. Quindi, i neuroni, da un lato, danneggiati dall’effetto tossico della alfa-sinucleina, e dall’altro, ingolfati dai corpi di Lewy, non riescono a svolgere il loro lavoro ed il sistema motorio si altera.

Ma se si potesse ridurre la sintesi di alfa-sinucleina …

Ed è esattamente questo a cui si sta lavorando. Per esempio, si cerca di bloccare il gene SNCA, responsabile della produzione di alfa-sinucleina (ASYN); questo avviene tramite la terapia ‘antisense oligonukleotid’ (ASO) che blocca questo gene sul RNA, cioè la catena molecolare che copia, ogni volta che serve, l’informazione dal nostro codice genetico, il DNA. Con questa metodica sono in corso diversi studi su pazienti, con iniezione intracranica mensile della ASYN-ASO “BIIB 101”, e siamo in speranzosa attesa di conoscere i risultati.

segue con MALATTIA DI PARKINSON – GRANDI NOVITA’ [2]

Autore archivio: Kai Paulus