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Archivio Tag: sclerosi laterale amiotrofica

DA NON CREDERE: TERZA NOVITA’ PER LA SLA IN UN ANNO di Kai S. Paulus

(Pillola n. 44)

Non ci siamo ancora ripresa dalla epocale novità del farmaco monoclonale “Tofersen” uscito l’estate scorsa (vedi “ SLA: FINALMENTE UN NUOVO FARMACO “) ed ancora non riusciamo a comprendere la novità di poche settimane fa (vedi “ VECCHIO FARMACO ANTI-PARKINSON EFFICACE CONTRO LA SLA? “), ecco che spunta già un terzo importante farmaco per la sclerosi laterale amiotrofica, SLA, gravissima malattia neurodegenerativa notoriamente senza speranza.

Da anni esisteva unicamente una sostanza, il Riluzolo, che mitigava l’effetto neurotossico del glutammato, e che in alcune persone ammalate può aumentare la sopravvivenza di alcuni mesi.

Tofersen rappresenta la prima novità anticorpale nella SLA, ma può essere d’aiuto solo in una variante quella con la mutazione genetica della superossido-dismutasi, SOD1.

Poche settimane fa abbiamo appreso che un vecchio farmaco anti-Parkinson, il Ropinirolo, può avere un effetto benefico nella SLA, specialmente sulla degenerazione cellulare.

Ed ora arriva Masitinib, un farmaco della classe degli inibitori delle tirosinchinasi che bloccano i processi biochimici interessati nel processo infiammatorio e nelle risposte immunitarie; tant’è che il farmaco viene impiegato in oncologia veterinaria ed è in fase di studio per la cura della sclerosi multipla. Curioso il fatto che Masitinib, già in sperimentazione da molti anni, è stata rifiutata inizialmente dall’Agenzia Europea del Farmaco per la cura della SLA nel 2018.

Forte quindi dei promettenti risultati degli studi del gruppo di ricercatori iraniani capitanati da Fereshteh Azedi, Masitinib torna prepotentemente alla ribalta questo farmaco, e forse questa voltaci siamo, perché in uno stadio avanzato di ricerca (fase 2b/3) Masitinib in associazione a Riluzolo è stato in grado di prolungare la sopravvivenza delle persone ammalate di oltre due anni, risultato che ancora nessun altro farmaco utilizzato nella SLA può vantare. Precedentemente, questi clamorosi risultati sono stati presentati al congresso annuale della Accademia Americana di Neurologia nell’aprile 2023 dal docente universitario tedesco Prof. Albert C. Ludolph.

Sono veramente felice per le persone affette da SLA, e sono molto fiducioso, perché proprio in questi mesi ci troviamo in mezzo ad una rivoluzione della terapia delle malattie neurodegenerative e che prestissimo riguarderà anche la malattia di Parkinson.

 

Fonte bibliografica:

Ketabforoush AHME, Chegini R, Barati S, Tahmasebi F, Moghisseh B, Joghataei MT, Faghihi F, Azedi F. Masitinib: the promising actor in the next season of the Amyotrophic Lateral Sclerosis treatment series. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2023; 160: 114378.

 

VECCHIO FARMACO ANTI-PARKINSON EFFICACE CONTRO LA SLA? di Kai S. Paulus

(Pillola n. 41)

“Vecchio farmaco anti-Parkinson efficace contro la Sclerosi Laterale Amiotrofica?” si chiede Thomas Mueller nel suo recente commento su SpringerMedizin.de riferendosi alla attualissima pubblicazione dei primi risultati dello studio giapponese ROPALS condotto dal gruppo di ricercatori intorno a Sartoru Morimoto.

Gli scienziati giapponesi hanno presentato circa quattro anni fa la loro idea di studiare il farmaco Ropinirolo nella Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), una malattia rapidamente neurodegenerativa ancora orfana di farmaci che possono significativamente modificare il decorso della malattia che in pochi anni porta inevitabilmente alla morte. Ora sono stati pubblicati i primi, incoraggianti risultati.

Lo studio, nello spirito del “riposizionamento” di farmaco disponibili sul mercato (vedi “ IL RIPOSIZIONAMENTO“), si avvale di una innovativa metodica: la creazione di cellule nervose motori, quelli che si ammalano nella SLA, da cellule staminali provenienti direttamente dalle persone ammalate, iPSC, ovvero cellule staminali pluripotenti indotti. Alla fine dello studio tutti i partecipanti mostravano maggiori attività fisiche e le cellule una mortalità quasi dimezzata.

Insomma, appena un anno fa avevamo parlato di una prima terapia con anticorpi contro una variante della SLA (vedi “ SLA: FINALMENTE UN NUOVO FARMACO “) ed ora arriva questa promettente notizia, che fa molto sperare, e che è spettacolare per tre motivi: 1) l’innovativa metodica con le cellule staminali derivate direttamente dalla persona con SLA, 2) il disegno dello studio, ovvero, non si tratta di una scoperta casuale ma di un risultato ricercato e pianificato anni fa, e che non si è ancora concluso.

Ed, infine 3), quando ho letto gli articoli di Morimoto e Mueller, mi immaginavo che il mondo Parkinson viene in soccorso ad una gravissima malattia come la SLA, un’immagine quasi di fratellanza, e che dà molta fiducia. Non vedo l’ora di conoscere i risultati definitivi, le conferme da parte di altri scienziati, e soprattutto il via libera per l’utilizzo del Ropinirolo nella SLA, perché il farmaco  è già lì, sul banco delle nostre farmacie.

 

 

Fonti bibliografiche:

Morimoto S, Takahashi S, Ito D, Datè Y, Okada K, Kato C, Nakamura S, Ozawa F, Chyi CM, Nishiyama A, …, Okano H. Phase 1/2° clinical trial in ALS with ropinirole, a drug candidate identified by iPSC discovery. Cell Stem Cell, 2023; 30: 766-780.

Morimoto S, Takahashi S, Fukushima K, Saya H, Suzuki N, Aoki M, Okano H, Nakahara J. Ropinirole hydrochloride remedy for amyotrophic lateral sclerosis – protocol for a randomized, double-blind, placebo-controlled, single-center, and open-label continuation phase I/IIa clinical trial (ROPALS trial). Regenerative Therapy 2019; 11: 143-166.

Mueller T. Altes Parkinsonmittel Gegen ALS? Amyotrophe Lateralsklerose, Nachrichten, Springer Medizin 02.06.2023.

SLA: FINALMENTE UN NUOVO FARMACO di Kai S. Paulus

(Pillola n. 23: permettetemi di dedicare questa Pillola alla SLA perché c’é una grossa novità)

La sclerosi laterale amiotrofica, SLA, è una malattia neurodegenerativa che colpisce il sistema motorio ed in particolare la via motoria esecutiva, con il primo motoneurone che origina nella corteccia cerebrale e che proietta il commando del movimento al tronco encefalico ed al midollo spinale, da dove il secondo motoneurone si porta in periferia dove innerva ed aziona il muscolo scheletrico (collo, gabbia toracica, braccia e gambe).

Il sistema motorio con il primo motoneurone che origina nella corteccia cerebrale, ed il secondo motoneurone che arriva fino la muscolo

Nella SLA sono colpiti entrambi i motoneuroni a causa di mutazioni genetiche quali quella del gene che codifica per l’enzima antiossidante, superossido dismutasi SOD1, del gene TARDBP che codifica per la proteina TDP-43, importante nella regolazione di altri essenziali geni, e di mutazioni del gene C9ORF72 che codifica per la omonima proteina coinvolta nei processi di fagocitosi intracellulare. A queste possibili mutazioni si aggiungono una serie di possibili fattori ambientali, tra cui sostanze tossiche, pesticidi ed insetticidi.

La malattia del motoneurone è una malattia rara con una prevalenza di 6-7 casi ogni 100.000 abitanti (quella del Parkinson è di 3 casi ogni 1000), che colpisce maggiormente persone giovani con una lieve prevalenza tra i maschi.

Il quadro clinico della sclerosi laterale amiotrofica è rapidamente progressivo ed è caratterizzato da una ipotrofia e ipostenia muscolare che porta progressivamente a debolezza muscolare ai quattro arti con difficoltà nella manualità e nella deambulazione fino ad una tetraplegia con allettamento, difficoltà nell’espressione verbale (disartria), nella deglutizione (disfagia) e respirazione (dispnea). L’attuale terapia con il farmaco riluzolo può rallentare lievemente la progressione della malattia che in alcuni anni porta comunque alla morte.

La notizia che il nuovo farmaco, tofersen, possa non solo rallentare ma addirittura ridurre la SLA, ha quasi del miracoloso.

Lo studio scientifico, appena pubblicato, sul nuovo farmaco Tofersen

Tofersen è un oligonucleotide antisenso che si lega al RNA (copia temporanea di un pezzo di DNA) del gene mutato della SOD1 bloccando la produzione della proteina alterata che innesca i processi cellulari che conducono alla degenerazione del neurone.

Da ciò si deduce, però, che il nuovo farmaco rappresanta al momento una promettente opzione terapeutica solo per le persone con la mutazione di SOD1, che in Italia attualmente sono circa 120-150.

Pur riguardante solo una piccola popolazione di ammalate/i di SLA, i risultati scientifici di tofersen sono eclatanti e danno molta speranza a tutta la comunità di persone affette da malattie neurodegenerative in quanto questo farmaco, già somministrato anche in Italia, rappresenta l’inizio di una nuova era del trattamento farmacologico, non più sintomatico, ma modificante il decorso della malattia [in realtà già iniziata qualche mese fa con il Risdiplam per l’atrofia spinomuscolare, di cui vi avevo informato a giugno, vedi “Atrofia spinomuscolare”, archivio giugno 2022]

Personalmente sono molto emozionato, perché ho studiato la SLA sin dai tempi della mia specializzazione alla fine degli anni ’90 lavorando ad una interessante tesi che successivamente è stata pubblicata su una rivista scientifica internazionale, ed oggi seguo tante persone con SLA insieme allo straordinario gruppo della SS Malati Ventilati e ACA della ASL Sassari, l’anestesista Simona Troisi, la psicologa Annalisa Calabretta, l’assistente sociale Elisabetta Marras, oltre a competenti infermieri e fisioterapiste, capitanato dalla responsabile, dott.ssa Vanna Chessa, che tutti insieme svolgono un incredibile ed insostituibile lavoro e sono un vanto per nostra sanità pubblica sassarese.

La mia tesi di specializzazione: uno studio elettrofisiologico con gli allora innovativi potenziali evento-correlati, con cui si possono sondare le capacità del cervello

Fonti bibliografiche:

Anderl-Straub S, Schuster J, Dorst J, Ludolph AC. Amyotrophe Lateralsklerose und Frontotemporale Demenz – auf dem Weg zu gemeinsamen genspezifischen Therapieansaetzen. Der Nervenarzt 2021; 92: 1219-1226.

Dorst J, Genge A. Clinical studies in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Curr Opin Neurol 2022; 35(5): 686-692.

Ito D. Promise of Nucleic Acid Therapeutics for Amyotrophic Lateral Sclerosis. Ann Neurol 2022; 91(1): 13-20.

Miller TM, Cudkowicz ME, Genge A, Shaw PJ, Sobue G, Bucelli RC, Chiò A, Van Damme P, et al. Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med 2022, 387(12):1099-1110.

Miller T, Cudkowicz M, Shaw PJ, Andersen PM, Atassi N, Bucelli RC, Genge A, et al. Phase 1-2 Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med 2020; 383(2): 109-119.