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C’ERA UNA VOLTA … LA LEVODOPA di Kai S. Paulus

Tante persone affette da malattia di Parkinson assumono la Levodopa, ma non conosciamo bene la sua affascinante storia ed i suoi padri scopritori, per cui qui di seguito le principali tappe.

levodopa

Sintesi delle catecolamine Dopamina, Noradrenalina e Adrenalina partendo dall’aminoacido tirosina assunto con la dieta, passando attraverso la Levodopa (DOPA), prezioso precursore e punto di partenza nella cura del Parkinson.

Paradossalmente però, la nostra storia inizia con la Dopamina, che fino agli anni ’50 era conosciuta come semplice precursore dei “nobili” neurotrasmettitori Noradrenalina ed Adrenalina che si conoscevano già da tempo.

Proprio alla fine di quel decennio, tra il 1957 ed il 1960, cambia tutto e nell’arco di neanche tre anni viene rivoluzionata tutta la Neurologia: emerge che la Dopamina non solo è il precursore delle altre catecolamine, ma che essa stessa fa parte della ‘nobiltà’ neurochimica, e che adempie a delle funzioni cruciali nel nostro organismo. L’uovo di Colombo con eccezionali conseguenze.

In effetti, la nostra Dopamina non si trova soltanto nel cervello, ma anche in altri organi, quali reni, tratto gastrointestinale, vasi sanguigni, e nel sistema immunitario.

Dentro il cervello poi, la Dopamina è ampiamente rappresentata, oltre nei nuclei della base del sistema motorio, anche nei circuiti meso-limbici coinvolti nell’emotività, gratificazione ed apprendimento.

E così, la 3,4-diidrossifeniletilamina (dopamina) è importante per le azioni necessarie per raggiungere un traguardo (motivazione e selezione del movimento volontario), ma anche per l’umore, attenzione, memoria esecutiva ed apprendimento, ed infine serve alla regolazione del sonno, della sessualità e della pressione arteriosa.

Diventa chiaro adesso, cosa può succedere in caso di carenza della Dopamina: si spiegano, oltre ai noti sintomi motori del Parkinson, anche tanti altri spiacevoli disagi.

Adesso, finalmente, entra in scena la Levodopa (L-3,4-diidrossifenilalanina): è stato lo scienziato ucraino-austriaco Oleh Hornykiewicz (1924-2020, che vi ho già presentato in gennaio di quest’anno in questo sito) ad intuire la grande importanza di questa sostanza nel trattamento del Parkinson, scoprendo che la Levodopa può essere somministrata perifericamente iniettandola nel sangue, perché a differenza della dopamina, raggiunge facilmente la sua destinazione dentro il cervello ed aumenta i livelli di dopamina e conseguentemente riduce i sintomi causati dalla sua assenza.

Su questi esperimenti Hornykiewicz, oltre a pubblicare tanti lavori scientifici che sono diventati pietre miliari delle neuroscienze, gira un cortometraggio (“Der L-DOPA Effekt bei der Parkinson Akinese”, l’effetto della levodopa nell’acinesia del Parkinson) che nel 1961 viene presentato ai rappresentanti dell’industria farmacologica con l’idea di commercializzare la sostanza. Hornykiewicz intuisce l’unicità della sua scoperta che potrà contribuire a diminuire le sofferenze di tante persone. Pensate, allora non esistevano farmaci efficaci per ridurre i sintomi del Parkinson e le persone colpite dovevano convivere con sempre maggiori rigidità, tremore ed instabilità posturale, fino all’immobilità. Avere, pertanto, a disposizione una possibilità di poter concretamente aiutare quelle persone era di fondamentale importanza. Colpisce invece, che all’industria l’idea di Hornykievicz non appare appetibile, loro non vedono i numeri e quindi l’affare, per cui non se ne faceva niente.

Sarà George Cotzias nel 1967 a somministrare la levodopa oralmente riportando l’interesse delle case farmaceutiche sulla misteriosa sostanza. Sull’inizio dell’epocale era della levodopa Oliver Sacks ha scritto il suo famoso romanzo autobiografico “Risvegli” (Awakenings, 1973), di cui è tratto l’omonimo film con Robbie Williams e Robert De Niro.

 

Insieme al suo collega Arvid Carlsson, Oleh Hornykiewicz riceve tanti riconoscimenti per i suoi studi sulla Levodopa, tra cui anche i famigerati effetti di fine-dose e picco-dose, che quotidianamente ci danno filo da torcere, ma il Premio Nobel, seppur ampiamente meritato, non gli è stato conferito.

A tutt’oggi, l’utilizzo della levodopa (Sirio, Sinemet, Madopar, Stalevo), nonostante i suoi tanti limiti e rischi, è il “gold standard” della terapia del Parkinson.

La nostra storia non finisce qui, perché il lupo cattivo, il rapace infingardo, su nemigu, non è ancora sconfitto. Ma nuove armi sorgono all’orizzonte…

OLEH HORNYKIEWICZ (1926-2020) PADRE DELLA MODERNA TERAPIA DEL PARKINSON di Kai S. Paulus

Oleh Hornykiewicz

Sapete qual è la prima scoperta sulla dopamina?

Allora si pensava che la dopamina fosse un insignificante intermedio nella sintesi della adrenalina, ma il giovane nativo ucraino e poi austriaco-canadese Oleh Hornykiewicz, durante i suoi studi a Vienna scoprì, intanto, che la dopamina, al contrario della adrenalina, abbassa la pressione del sangue (fatto che spiega diversi effetti collaterali dell’assunzione di levodopa, quali vertigini e sonnolenza).

A Prof. Hornykiewicz dobbiamo la conoscenza che la riduzione di dopamina nel sistema striatale causa il Parkinson, scoperta pubblicata nel 1961 in una rivista scientifica austriaca. Sua è anche l’intuizione che il Parkinson, dal punto di vista molecolare, è una malattia del deposito vescicolare, ed inoltre studiò fenomeni oggi molto conosciuti quali le discinesie da picco dose e l’effetto fine-dose, ed il miglioramento dei sintomi parkinsoniani con l’assunzione del precursore chimico della dopamina, la levodopa, cioè l’odierno gold-standard della terapia della malattia di Parkinson.

Oleh Hornykiewicz

Prof. Oleh Hornykiewicz insieme a moglie Christine mostrando alcune onorificenze.

Insomma, roba da Premio Nobel. Ecco, la nota dolente: nel 2000 ci si aspettava la strameritata assegnazione del prestigioso premio a Hornykiewicz per gli indiscussi meriti e le sue scoperte, vere pietre miliari della Medicina. Fu premiato invece un trio di grandi scienziati, Eric Kandel, Arvid Carlsson e Paul Greengard, però non il professore austriaco-canadese. Successivamente, Hornykiewicz si emozionò per le centinaia di lettere di solidarietà da parte di scienziati di tutto il mondo.

Oleh Hornykiewicz 2

La famosa pubblicazione del 1961 nella rivista universitaria di Vienna in cui Hornykiewicz con il collega Birkmayer spiegano gli effetti positivi della somministrazione di dopamina in persone affette da Parkinson

Oleh Hornykiewicz studiò fino alla sua morte i meccanismi che sottostanno all’origine del Parkinson, e pubblicò ancora nel 2017, all’età di 90 anni, un importante lavoro sul significato del claustrum (struttura del cervello ancora non ben esplorata) nella genesi dei sintomi motori e non-motori del Parkinson.

Hornykiewicz e claustrum

Pubblicazione su European Journal of Neuroscience del 2017, in cui Hornykiewicz e collaboratori spiegano il coinvolgimento nei sintomi motori e nonmotori del Parkinson da parte del claustrum, struttura del cervello a tutt’oggi non pienamente compresa

 

Fonti bibliografiche:

Rajput AH, Kisch SJ. Professor Oleh Hornykiewicz, MD (1926-2020): Remembering the father of the modern treatment of Parkinson’s disease. Movement Disorders 2020; 35:1916-1921

Schlossmacher MG, Greybiel AM. Conversations with dr. Oleh Hornykiewicz, founding father of the dopamine era in Parkinson’s: how do you wish to be remembered? Movement Disorders 2020; 35:1922-1932

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