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COLONNA DEL PARKINSON: I FARMACI di Kai S. Paulus

(seguito di “STILOBATE: ACCETTAZIONE DELLA MALATTIA 2“)

tempio grecoUn importante capitolo della gestione globale della malattia di Parkinson, di cui ci occupiamo in questo progetto “Il Tempio Greco – Le sei colonne del Parkinson”, spetta ovviamente alla terapia medica, che per la mole dell’argomento ho diviso in due parti; la prima parte tratterà i comuni farmaci che conoscete tutti (Dopamina, Dopaminoagonisti e Inibitori enzimatici) ricordando brevemente il loro utilizzo e la loro funzione. Nella seconda parte, invece, vi illustrerò le attuali possibilità per le situazioni più complicate, in cui con la tradizionale terapia orale non si riesce più a gestire i sintomi, accennando alle terapie infusionali sottocutanea della Apomorfina ed intradigiunale della Duodopa, la stimolazione cerebrale profonda, DBS (Deep Brain Stimulation), e l’ultilizzo degli ultrasuoni con la tecnologia della MRgFUS (Magnetic Resonance guided Focalized Ultra Sound). Più avanti, quando discuteremo la genetica del Parkinson si parlerà anche delle affascinanti terapie farmacologiche avanzate e quella genica.

Iniziamo il nostro viaggio, ponendo una prima colonna del nostro Tempio, con la famigerata dopamina, cioè il neurotrasmettitore la cui riduzione e/o mancanza causa i classici sintomi del Parkinson (tremore, rigidità, rallentamento, ecc.).

Quindi, nella malattia di Parkinson viene a mancare la dopamina (vedi anche Il Divertimento come fonte di Dopamina) e logica vuole che “riempendo il secchio” il sistema riprende a funzionare ed i sintomi della malattia diminuiscono. Tutto qui!

Dopo le fondamenta stiamo ponendo la prima colonna.

Fosse così facile, non saremmo qui a discuterne. Intanto, la dopamina introdotta come farmaco non arriva, o solo in minima parte, a destinazione, per cui si usa uno dei suoi precursori biochimici, la levodopa (L-dopa), che, superando la barriera ematoencefalica entra nel cervello dove raggiunge i neuroni dopaminergici, viene trasformata in dopamina disponibile per la trasmissione dell’informazione neuronale ripristinando il circuito. Questa levodopa viene introdotta nell’organismo tramite compresse o capsule (Sirio, Sinemet, Madopar, Stalevo) oppure gel (pompa della Duodopa). Tutte le persone affette da Parkinson trovano sollievo quando iniziano la terapia con levodopa, stanno decisamente meglio e spesso tornano alla loro vita abituale. Questa è la famosa “luna di miele” in cui va tutto bene ed anche il medico fa un gran figurone. Ma, come sapete benissimo, questo fortunato periodo non dura molto, forse 12-18 mesi, poi il rapace infingardo (cit. G.B.), su nemigu (cit Peppino Achene) si riprende la scena ed anche con gli interessi: gradualmente la singola dose diventa meno efficace e duratura, per cui si necessitano maggiori dosi. E qua inizia una delle più brutte cose nella terapia del Parkinson: infatti, compaiono le complicazioni della terapia: anziché migliorare, i farmaci contribuiscono a peggiorare la malattia. Incredibile ma vero! Una sfida costante per tutti (paziente, famiglia, operatori sanitari). Gli effetti negativi vanno da fluttuazioni motorie non controllabili fino ad ansia, insonnia, allucinazioni, comportamenti disinibitorie, deliri e psicosi.

Per fortuna, ci vengono in aiuto gli inibitori enzimatici (Jumex, Azilect, Aidex, Roldap, Rasabon, Xadago, Comtan, Tasmar, Ongentys), cioè farmaci che riducono la degradazione della levodopa, che pertanto rimane più a lungo in circolo, permettendo un risparmio della levodopa e minimizzando il rischio delle complicazioni sopraelencate. Ma non siamo salvi, perché non tutte queste sostanze vengono tollerate o aiutano solo parzialmente.

Tante pastiglie, capsule, compresse. Troppe?

Allora abbiamo a nostra disposizione i cosiddetti dopaminoagonisti (Mirapexin, Pramipexolo, Requip, Ropinirolo, Neupro), cioè farmaci che agiscono come se fossero dopamina. Il loro vantaggio è la preparazione a rilascio prolungato e quindi di lunga durata riducendo pertanto le fluttuazioni on-off, anche il temuto blocco post-prandiale. Il loro svantaggio sono possibili effetti collaterali che vanno da ipotensione e sonnolenza (specialmente in estate) fino ad allucinazioni, disinibizioni (gioco d’azzardo, shopping, punding, ipersessualità), allucinazioni e psicosi. Quindi anche queste sostanze, pur molto vantaggiose, vanno usate con criterio.

Nel tentativo di ridurre i blocchi motori si è costretto ad aumentare le dosi di levodopa, il che può portare ad un altro problema: le discinesie da picco dose, cioè movimenti involontari di parti del corpo associati spesso a sudorazioni ed agitazione. Per questa evenienza, si può aggiungere un farmaco antivirale, l’amantadina (Mantadan) che non comporta accentuazioni dei blocchi motori, che invece si riscontrerebbero con una riduzione della dose di levodopa.

Infine, possiamo inserire farmaci chiamati anticolinergici (Akineton, Disipal) per ridurre alcuni sintomi specifici quali tremore e scialorrea, sempre usati con cautela per possibili effetti collaterali cognitivi.

Abbiamo finito?

No. Troppi farmaci fanno male, possono interferire tra di loro, e non ci sono solo i farmaci anti-Parkinson, ma molto spesso si assumono pastiglie cardiologiche, oncologiche, internistiche, oltre ad antibiotici, antiinfiammatori ed antidolorifici (Franco Simula dicet). La parola d’ordine deve essere: ottimizzare tutte le terapie in atto per prenderne il meno possibile e per garantire complessivamente una soddisfacente qualità di vita. Cioè, sarebbe il colmo non potendo apprezzare il buon controllo dei sintomi parkinsoniani se a causa di una ipoglicemia si rischia di svenire, di una pressione troppo alta si soffre di cefalea, di una artrite si lamentano troppi dolori, oppure se a causa di una sindrome ansiosa non si riesce a dormire.

E con lo stesso spirito, in modo mirato ed efficace, vanno trattati i problemi strettamente legati al Parkinson, quali i disturbi del sonno, del tratto gastrointestinale e del tono dell’umore.

(segue con COLONNA DEL PARKINSON: TERAPIE AVANZATE)

C’ERA UNA VOLTA … LA LEVODOPA di Kai S. Paulus

Tante persone affette da malattia di Parkinson assumono la Levodopa, ma non conosciamo bene la sua affascinante storia ed i suoi padri scopritori, per cui qui di seguito le principali tappe.

levodopa

Sintesi delle catecolamine Dopamina, Noradrenalina e Adrenalina partendo dall’aminoacido tirosina assunto con la dieta, passando attraverso la Levodopa (DOPA), prezioso precursore e punto di partenza nella cura del Parkinson.

Paradossalmente però, la nostra storia inizia con la Dopamina, che fino agli anni ’50 era conosciuta come semplice precursore dei “nobili” neurotrasmettitori Noradrenalina ed Adrenalina che si conoscevano già da tempo.

Proprio alla fine di quel decennio, tra il 1957 ed il 1960, cambia tutto e nell’arco di neanche tre anni viene rivoluzionata tutta la Neurologia: emerge che la Dopamina non solo è il precursore delle altre catecolamine, ma che essa stessa fa parte della ‘nobiltà’ neurochimica, e che adempie a delle funzioni cruciali nel nostro organismo. L’uovo di Colombo con eccezionali conseguenze.

In effetti, la nostra Dopamina non si trova soltanto nel cervello, ma anche in altri organi, quali reni, tratto gastrointestinale, vasi sanguigni, e nel sistema immunitario.

Dentro il cervello poi, la Dopamina è ampiamente rappresentata, oltre nei nuclei della base del sistema motorio, anche nei circuiti meso-limbici coinvolti nell’emotività, gratificazione ed apprendimento.

E così, la 3,4-diidrossifeniletilamina (dopamina) è importante per le azioni necessarie per raggiungere un traguardo (motivazione e selezione del movimento volontario), ma anche per l’umore, attenzione, memoria esecutiva ed apprendimento, ed infine serve alla regolazione del sonno, della sessualità e della pressione arteriosa.

Diventa chiaro adesso, cosa può succedere in caso di carenza della Dopamina: si spiegano, oltre ai noti sintomi motori del Parkinson, anche tanti altri spiacevoli disagi.

Adesso, finalmente, entra in scena la Levodopa (L-3,4-diidrossifenilalanina): è stato lo scienziato ucraino-austriaco Oleh Hornykiewicz (1924-2020, che vi ho già presentato in gennaio di quest’anno in questo sito) ad intuire la grande importanza di questa sostanza nel trattamento del Parkinson, scoprendo che la Levodopa può essere somministrata perifericamente iniettandola nel sangue, perché a differenza della dopamina, raggiunge facilmente la sua destinazione dentro il cervello ed aumenta i livelli di dopamina e conseguentemente riduce i sintomi causati dalla sua assenza.

Su questi esperimenti Hornykiewicz, oltre a pubblicare tanti lavori scientifici che sono diventati pietre miliari delle neuroscienze, gira un cortometraggio (“Der L-DOPA Effekt bei der Parkinson Akinese”, l’effetto della levodopa nell’acinesia del Parkinson) che nel 1961 viene presentato ai rappresentanti dell’industria farmacologica con l’idea di commercializzare la sostanza. Hornykiewicz intuisce l’unicità della sua scoperta che potrà contribuire a diminuire le sofferenze di tante persone. Pensate, allora non esistevano farmaci efficaci per ridurre i sintomi del Parkinson e le persone colpite dovevano convivere con sempre maggiori rigidità, tremore ed instabilità posturale, fino all’immobilità. Avere, pertanto, a disposizione una possibilità di poter concretamente aiutare quelle persone era di fondamentale importanza. Colpisce invece, che all’industria l’idea di Hornykievicz non appare appetibile, loro non vedono i numeri e quindi l’affare, per cui non se ne faceva niente.

Sarà George Cotzias nel 1967 a somministrare la levodopa oralmente riportando l’interesse delle case farmaceutiche sulla misteriosa sostanza. Sull’inizio dell’epocale era della levodopa Oliver Sacks ha scritto il suo famoso romanzo autobiografico “Risvegli” (Awakenings, 1973), di cui è tratto l’omonimo film con Robbie Williams e Robert De Niro.

 

Insieme al suo collega Arvid Carlsson, Oleh Hornykiewicz riceve tanti riconoscimenti per i suoi studi sulla Levodopa, tra cui anche i famigerati effetti di fine-dose e picco-dose, che quotidianamente ci danno filo da torcere, ma il Premio Nobel, seppur ampiamente meritato, non gli è stato conferito.

A tutt’oggi, l’utilizzo della levodopa (Sirio, Sinemet, Madopar, Stalevo), nonostante i suoi tanti limiti e rischi, è il “gold standard” della terapia del Parkinson.

La nostra storia non finisce qui, perché il lupo cattivo, il rapace infingardo, su nemigu, non è ancora sconfitto. Ma nuove armi sorgono all’orizzonte…